Дебютировал в качестве актера Уильям Сэдлер со сцены нью-йоркского театра. В конце семидесятых годов он снимается в нескольких ролях в фильмах и телесериалах. Небольшая роль второго плана была дана Сэдлеру в комедии 1982 года «Мошенничество» с Джином Уайлдером. В боевике «Смерти вопреки» Сэдлер играет роль сенатора Вернона Трента, который противостоит Мейсону Сторму, играл которого Стивен Сигал. В боевике 1990 года «Крепкий орешек 2» Сэдлер снимается в роли полковника Стюарта, противоборствующего с главным героем Джонон Макклейну в исполнении Уиллиса. В триллере Денниса Хоппера 1990 года «Игра с огнём», при участии Дона Джонсона и Вирджинии Мэдсен, Сэдлер играет Фрэнка Саттона.
В 1992 году Уильям награждается премией в области кино «Сатурн», за исполнение роли Грима Рипера в кинокомедии «Новое приключение Билла и Теда», где его партнёром был известный Киану Ривз. В научно-фантастической комедии 1993 года «Образина» Сэдлер снимается в одной из главных ролей, а фильме ужасов «Непристойное поведение» партнёрами Сэндлера по сцене становятся Джеймс Марсден и Кэти Холмс. С 1998 года по 1999 - Сэдлер снимается в ряде эпизодов телесериала «Звёздный путь: Глубокий космос 9» в роли Лютера Слоана.
С 1977 года Уильям Сэдлер состоит в браке с актрисой Марни Джоан Бакст, имея с ней одного ребёнка.